长QT综合征（LQTS）是以基因突变造成的心肌细胞膜离子通道功能障碍为特点的一组综合征。患者编码心肌离子通道蛋白基因发生功能遗传性或获得性复杂异常突变疾病，改变了钠通道的失活状态，使通道反复开放，从而引起复极2相内向钠电流持续增加，复极和动作电位时程延长，早期后除极及触发活动增加。该病的促发机制是由于左、右交感神经活动不平衡（右侧交感神经功能不全），在应激状态下（如强烈的精神刺激）可以引发恶性室性心律失常。许多患者的心电图不显示异常，只有在基因检测时猜能发现该病。一项家系研究显示，在基因检测阳性病例中，有阳性临床表现者只有14%，由此使致病基因携带者在得不到诊断的情况下通过结婚生子把致病基因传给后代。该病临床上以心电图表现为QT间期异常延长、矫正后QTc-ms、心率相对过缓、ST段和T波异常改变等、发作性室性心动过速，尤其是尖端扭转型室速（Tdp）导致晕厥和猝死为特点。长QT综合征（LQTS）的遗传形式是常染色体显性（AD）或隐性遗传（AR）。获得性长QT综合征（LQTS）通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常、应用某些药物有关。无论是遗传还是获得性因素所致的长QT综合征（LQTS），临床表现相似。患者可因多形性心动过速而反复发生心源性晕厥，有10%的患者发生心源性猝死。晕厥如果发生于5岁前的儿童则预后极差。
长QT综合征（LQTS）临床分型：
长QT综合征（LQTS）主要表现为2种疾病：Romano-Ward综合征（RWS）[OMIM:]和Jervell-Lange-Nielson综合征（JLNS）[OMIM:]，以Romano-Ward综合征（RWS）常见。
Romano-Ward综合征（RWS）属常染色体显性遗传（AD），发病率为1/-1/。
Jervell-Lange-Nielson综合征（JLNS）属常染色体隐性遗传（AR），发病率为1/万-6/万，常伴先天性神经性耳聋。
致病基因：
*伴有耳聋
长QT综合征（LQTS）基因诊断：
目前已有7个责任基因已被确定为长QT综合征（LQTS）致病基因。大约70%的基因突变为错义突变，而且85%的突变都发生在KCNQ1（K??LQT1）和KCNH2（HERG）基因上。这些编码心脏例子通道的基因突变导致相应离子通道的功能异常，造成心肌细胞电活动异常、产生早期后除极和触发活动，从而诱发尖端扭转型室速（Tdp）等心律失常的发生。一般认为，K??LQT1的杂合突变导致RWS的发生，而K??LQT1的纯合子（或复合杂合子）突变引起JLNS。由于K??LQT1基因通常在内耳是有表达的，纯合子K??LQT1的突变（或复合的杂合子突变）可能引起内耳分泌钾功能的丧失并导致耳聋。最近有证据表明少数RWS也可作为隐性遗传（AR）。
遗传性长QT综合征（LQTS）基因分型
基因突变类型
超过1%的长QT综合征（LQTS）患者的基因突变
临床症状
表现为：心脏结构正常，QT间期延长和T波异常，心律失常发作时呈典型的尖端扭转型室性心动过速（TdP），易发晕厥、抽搐、猝死。
心律失常时间的诱因在很大程度上与基因型相关。
心电图改变多样化，LQTS的特征性改变是：QT间期延长，但有时可不明显。心室复极除时间延长外，常有其他异常图形出现，且部分异常有基因特异的特点。其中T波电交替最有特征性，也是心电高度不稳定的标志。LQT2的典型表现是：T波切迹，也提示较高的心律失常风险。中国患者的临床表现与国外基本一致。
长QT综合征的诊治：
LQTS诊断标准的建议：
（1）具备以下1种或多种情况，可明确诊断：
①无QT间期延长的继发性因素、Schwartz诊断评分≥3.5分。②存在明确至少1个基因的致病突变。③无QT间期延长的继发性原因，12导联心电图QTc≥ms。
（2）以下情况可以诊断：有不明原因晕厥、无QT间期延长的继发原因、未发现致病性基因突变、12导联心电图QTc在-ms。
中华心血管杂志委员会心律失常询证工作组.遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识.中华心血管杂志，,43:5-21
长QT综合征（LQTS）实验室诊断：
长QT综合征（LQTS）的诊断包括临床诊断和基因型分析。
目前临床上诊断长QT综合征（LQTS）主要依据年国际长QT综合征（LQTS）协作组的评分标准，包括家族史、不明原因晕厥、心电图异常。积分≥4分可诊断长QT综合征（LQTS）；2-3分为临界值；积分1分可能性较小。
长QT综合征（LQTS）的基因型分析可先从常规12导心电图开始，根据T波形态初步预测基因分型，然后用聚合酶链反应-DNA单链构型多态分析（PCR-SSCP）对致病基因进行筛查，聚合酶链反应-DNA单链构型多态分析（PCR-SSCP）异常者进行DNA测序。
医院李萍等已应用该方法对我国10个预测为LQT1的家庭成员进行KCNQ1基因16个外显子及剪接位点的筛查，结果在中国人长QT综合征（LQTS）患者中发现了KCNQ1基因上的2个新错义突变、1个剪接突变、4个多态性。结合心电图分型预测，聚合酶链反应-DNA单链构型多态分析（PCR-SSCP）法可发现绝大部分突变，是筛查长QT综合征（LQTS）突变的简便而经济的方法。
长QT综合征（LQTS）临床表现：
长QT综合征（LQTS）的临床特点为：①症状多首发于青少年，平均年龄为8岁，但也可以早至刚出生的婴儿（JLNS常见）、晚至中年人，男性发病年龄比女性早，女性发病率高于男性；②眩晕、黑矇、晕厥、猝死是长QT综合征（LQTS）最常见的症状，激烈运动或精神、情绪波动均可诱发；③JLNS除上述症状外，还伴有先天性神经性耳聋；④不发作时无体征，发作前可听到早搏、心律不齐或听不到心音；⑤心电图示Q-T延长，T波宽大可有切迹、高尖、双向或倒置，常伴异常U波，可有室速、室颤或停博，亦常伴有窦性心动过缓。
不同基因型长QT综合征（LQTS）患者心电图ST-T形态呈现不同特点：
不同基因型长QT综合征（LQTS）患者的T波变化可有一定程度的交叉重叠，尤其是在LQT1和LQT2之间。
长QT综合征（LQTS）的治疗：
长QT综合征（LQTS）的诊治
基因型也是治疗方案的选择依据之一：
1、尽量减少诱发因素，对于LQT1型患者应该避免进行剧烈的体育运动和情绪波动，同时要积极补钾，避免出现低血钾状态。而对于LQT2型患者则应避免猝发的铃声刺激。
补钾途径：口服，静脉点滴（每ml可加1.5g），静脉泵入（氯化钾0.74g/h～3g/h（极量））
2、P受体阻断剂对LQTS1、LQTS5、LQTS6、LQTS11型治疗效果较好，而对部分LQTS2型和LQTS3型效果较差。
3、由于LQT3型患者的突变位于SCN5A，导致钠电流异常增强，因而对于此亚型钠通道阻滞剂：美西律等具有一定疗效。氟卡尼对于某些LQTS7型患者有效。
遗传咨询和产前诊断流程：
特发性长Q-T间期综合征先证者→收集遗传于临床信息，筛查基因突变，进行基因型与临床评估→采集血标本分离白细胞并抽提外周血gDNA→分子生物学检测（首先集中在最常见的心肌蛋白突变基因KCNQ1、KCNH2、SCN5A然后是其他基因）→发现致病突变，明确诊断→诊断后的基因评估，家系其他成员携带者检测→提出处理意见和建议（告知患者情况，提出处理意见和建议）
遗传咨询-AD遗传：
明确基因突变的主要意义是为其家系成员的确诊提供分子生物学依据，特别是对后代的早期诊断，同时还有助于产前诊断或植入前遗传学诊断（PGD）。
MFS呈常染色体显性遗传方式（AD），连续几代发病可具有高度外显率，且表现为基因多效应性的特征。
AD遗传模式患者的父母之一必然是患者，其后代（不分性别）有50%风险继承致病突变。
遗传咨询-AR遗传：
明确基因突变的主要意义是为其家系成员的确诊提供分子生物学依据，特别是对后代的早期诊断，同时还有助于产前诊断或植入前遗传学诊断（PGD）。
AR遗传模式患者表型正常的父母必然都是基因突变的携带者，患者父母若再生育，其后代（不分性别）有75%风险继承致病突变，其中发病风险为25%，50%为致病基因携带者。
患者与非致病基因携带者婚配，其后代全部为致病基因杂合子携带者，但不会患病。
长QT综合征（LQTS）治疗和预后：
长QT综合征（LQTS）的标准治疗是抗肾上腺能治疗（β受体阻滞剂或左心室交感神经切除术）。对少数病例需要辅以起搏器或植入埋藏式心脏复律除颤器（ICD）。
不同类型的长QT综合征（LQTS）治疗原则则相对不同。
LQT1是KCNQ1（K??LQT1）基因突变导致Iks减小所致。这一突变使患者运动时QT间期不能随心率加快而缩短，故LQT1患者的心脏事件多发生于运动和精神处于兴奋状态时，其中99%是在游泳时。LQT1患者用β受体阻滞剂如美托洛尔（心得安）、美西律效果较好，大多无须用心脏复律除颤器（ICD）。患者要避免竞技性运动，游泳时需有人看护。
LQT2是KCNH2（HERG）基因突变导致Ikr减小所致。LQT2患者65%心脏事件发生在夜间，多因听觉受刺激诱发，如夜间突然响闹钟、突然响电话铃声等。治疗可用β受体阻滞剂；要避免声音刺激，保持血钾水平正常（≥4mmol/L）。
LQT3是SCN5A基因突变导致缓慢钠通道失活障碍，不能完全关闭，仍有缓慢钠电流内流。LQT3在临床上并不多见，患者的心脏事件80%在夜间发生。此类患者在运动时，QT间期可缩短，故对此类患者不必限制运动。β受体阻滞剂对LQT3患者效果不佳，此类患者治疗可用左心室交感神经切除术或心脏复律除颤器（ICD）；患者家里可备有体外除颤器，家人要尽量与病人合住一间卧室。
随着对长QT综合征（LQTS）分子遗传学发病机制理解的不断加深，促使人们寻找更加特异的治疗。
钠通道阻滞剂——美西律已经被用于长QT综合征（LQTS）的治疗，并且有人报道治疗后的有3号染色体上的突变引起的QT延长可缩短。
Compton等和Shimizu等分别报道应用提供外源性的钾和应用钾通道开放剂（Nicorandil）对由钾通道缺陷引起的长QT综合征（LQTS）治疗有效。
上述治疗虽有效，但都不能达到根治的目的，最终根治还依赖于基因治疗。
据统计，未经任何治疗的长QT综合征（LQTS）患者1年死亡率为20%，3年死亡率为26%，15年死亡率为53%；而经抗肾上腺治疗的长QT综合征（LQTS）患者其1、3、15年的死亡率可降至0.9%、6%、9%。因此及时检测出高危患者并给予适当的干预治疗是急需和必要的。
长QT综合征（LQTS）风险评估与预后：
长QT综合征（LQTS）遗传咨询的重点在于对长QT综合征（LQTS）家族的先证者和疾病尚未外显的患者进行重点监护和防治，指导高风险夫妇进行生育并淘汰受累重症患儿。长QT综合征（LQTS）无症状时健康如正常人，心电图检查不敏感也不特异，但潜在着致命心律失常的危险。因此，对长QT综合征（LQTS）家族成员进行筛选和危险分层显得尤为重要。长QT综合征（LQTS）存在常染色体显性（AD）和隐性遗传（AR）两种方式。
案例分享：
男，6岁
临床表现：心电图示QT延长，晕厥
家族史：送检者父亲没有相应临床表现
检测结果：
这个罕见错义变异在相关临床病例中被报道过，病例中的患者均罹患长QT综合征（PMID:）。到目前为止，这个变异在我们的参考人群基因数据库中没有报道。该变异所在区域是这个蛋白质的重要组成部分，不同物种的氨基酸序列高度保守。计算机辅助分析预测这个变异影响蛋白质结构/功能的可能性较大。综上所述，结合送检者的临床表现和家系分析，依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）变异分类指南，这个变异为“2类-可能致病”。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇