一川崎病的诊断及鉴别诊断
川崎病（Ｋａｗａｓａｋｉｄｉｓｅａｓｅ，ＫＤ）是一种病因未明的全身血管炎综合征，临床特点为急性发热、皮肤黏膜损害和淋巴结肿大，故又称皮肤黏膜淋巴结综合征，在１９６７年由日本ＴｏｍｉｓａｋｕＫａｗａｓａｋｉ首次报道。ＫＤ主要好发于婴幼儿和年幼期儿童，其发病率有逐年增高的趋势。由于ＫＤ对心血管系统的严重损害，目前已成为最常见的小儿后天获得性心脏病病因之一，并且是成年后缺血性心脏病发生的危险因素。
典型ＫＤ的临床诊断标准经过了多次修订。从１９７０年日本ＫＤ研究会第１次制定了ＫＤ诊断标准开始，到２００２共经过５次修订。美国儿科学会和心脏病学会联合在２００４年制定了美国的ＫＤ诊断标准，并于２００６年公布了ＫＤ诊断和治疗指南［１］。国内目前在ＫＤ的诊断方面主要参考日本和美国的标准。由于ＫＤ缺乏特异性的临床表现和权威性的实验室检测指标，其诊断主要根据临床表现，并需进行谨慎的鉴别诊断。因此，本文对ＫＤ的诊断及鉴别诊断进行介绍，并总结近年研究发现的潜在诊断或判断ＫＤ预后的生物标志物。
１典型ＫＤ的诊断标准及临床表现典型
ＫＤ的诊断标准：发热≥５ｄ，并具有以下主要临床表现５项中的４项以上：
（１）双眼球结膜充血，无渗出物；
（２）口唇潮红皲裂，口腔黏膜弥漫性充血，杨梅舌；
（３）躯干、四肢多形性红斑皮疹；
（４）急性期掌跖红斑、手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状脱皮；（５）颈淋巴结非化脓性肿大。若发热≥５ｄ，主要临床表现不足４项，但在超声心动图或血管造影发现有冠状动脉病变者，也诊断为典型ＫＤ［２］。
诊断中需特别注意ＫＤ各主要临床表现的特点：
（１）发热：一般情况下发热持续５ｄ以上，抗生素治疗无效。日本在２００２年第５次修订的诊断标准中就发热进行了重新解读：对于早期应用静脉注射免疫球蛋白使发热持续时间≤４ｄ者按照以前发热≥５ｄ对待。美国的诊断标准提出：对于婴幼儿出现不明原因发热，时间≥５ｄ并有主要临床表现中任何一项者，在鉴别诊断时应考虑到ＫＤ，并应常规做心脏超声检查，若并发冠状动脉病变者即可明确诊断［１］。
（２）眼结膜充血：常于起病的３～４ｄ出现双侧眼结膜充血，以球结膜最为明显，其特点为非渗出性非化脓性充血，裂隙灯下可见虹膜睫状体炎或前葡萄膜炎。
（３）口唇和口腔改变：口唇潮红、干燥、皲裂、脱皮和血痂，口腔黏膜弥漫性充血，舌质红、舌乳头突起呈杨梅舌，扁桃体肿胀充血，但不伴咽扁桃体的渗出性改变及口腔溃疡。
（４）皮肤改变：皮疹为多形性，以躯干部、四肢及会阴部均较多见，呈现充血性多形性红斑、荨麻疹样、地图样融合疹，稍突出皮肤表面，部分患儿可出现卡介苗接种处红肿，是本病比较特异的表现，主要见于１岁以内的婴儿，在卡介苗接种后１年左右。
（５）急性期手掌和足底潮红、指趾关节红肿、手足硬性肿胀，伴疼痛，重者行走障碍；恢复期指趾端皮肤干硬，从指趾甲周开始出现膜状或套状脱皮，其他部位如肛门周围也多见脱皮症状，指趾甲有横沟（Ｂｅａｕ线）样改变，严重者指甲变黑，脱落。
（６）５０％～７０％患儿早期有颈部淋巴结肿大，其直径≥１．５ｃｍ，呈非化脓性，可有触痛，常因淋巴结肿大疼痛而致使头颈部处于强迫体位。
由于ＫＤ的主要病理改变是急性非特异性血管炎，故而心血管是ＫＤ最主要的受累组织器官，其中心内膜、心肌、心包、心脏传导系统及冠状动脉均可受累。发生冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄者可无临床表现，少数可有心肌梗死的症状；重症患者可因严重的心血管并发症而最终死于心力衰竭、心源性休克及心律失常。ＫＤ在心脏以外的并发症包括：
（１）呼吸系统可合并间质性肺炎，表现为咳嗽、喘息。
（２）消化系统可合并胆囊炎、胆管炎、肝功能异常以及麻痹性肠梗阻等，表现为胃肠道不适、恶心、呕吐、腹痛、腹胀及*疸等。
（３）神经系统可合并无菌性脑膜炎，表现为嗜睡、烦躁（小婴儿表现易激惹），甚至抽搐，少数出现周围神经麻痹。
（４）关节炎或关节痛可出现在起病后第１周内，累及小的指间关节或大的负重关节，１０ｄ后以大关节（膝关节或踝关节）为主，重者可因关节疼痛而致跛行。
（５）泌尿系统：在ＫＤ病例中发病早期尿液中可见无菌性脓尿［３］，尿沉渣镜检可见白细胞增多，尿细菌培养阴性。
２辅助诊断ＫＤ的常规实验室指标
虽然ＫＤ患儿的实验室指标改变并不具特异性，但仍有一些指标在ＫＤ诊断中具有重要意义。在２００４年美国心脏病协会ＫＤ诊断指南中推荐了８项实验室指标：
（１）Ｃ反应蛋白≥３０ｍｇ／Ｌ；
（２）血沉≥３０ｍｍ／ｈ；
（３）血浆白蛋白≤３０ｇ／Ｌ；
（４）贫血；
（５）丙氨酸转氨酶升高；
（６）血小板＞４５０×１０９／Ｌ；
（７）外周血白细胞≥１５×１０９／Ｌ；
（８）尿白细胞≥１０个／ＨＰ［３］。
这些指标如贫血和血小板升高常在发病５～７ｄ后出现变化，且根据指南，对于发热≥５ｄ且存在２～３项临床特征的患儿，以上实验室指标≥３项即可初步诊断［４］。在ＫＤ的急性期，Ｃ反应蛋白、血沉等常规实验室指标于热退前明显升高，一般在病程６～８周恢复正常；而血浆白蛋白急性期会出现降低，由于其为肝细胞合成，在ＫＤ中降低的原因多为肝功能损害、血管炎性病变渗出、肾脏器官受累导致正常排泄屏障功能受损大量白蛋白排出等。上述实验室指标虽为非特异性，但几乎所有的ＫＤ患儿均存在上述指标的异常变化，故在诊断ＫＤ时具有重要的参考价值［５－６］。
３潜在的诊断或判断
ＫＤ预后的生物标志物除上述常见的临床实验室指标外，目前研究还发现了一些可以作为潜在的诊断ＫＤ或判断ＫＤ预后的生物标志物。例如，ＫＤ患者早期血浆脑钠肽（ｂｒａｉｎｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ，ＢＮＰ）水平明显增高，提示ＢＮＰ水平升高在ＫＤ急性期具有参考诊断价值；且研究发现ＢＮＰ与血Ｃ反应蛋白水平呈正相关，提示ＫＤ急性期患儿血浆ＢＮＰ水平升高与心肌炎症及炎性因子升高有关，可作为间接反映ＫＤ患儿心肌损伤程度的敏感指标［７］。Ｅｈａｒａ等［８］的研究发现，与发热／健康对照组相比，ＫＤ急性期患者体内的ＣＤ８Ｔ细胞数明显降低，但分属中ＣＤ６９＋ＣＤ８Ｔ细胞比例却显著增加，提示ＣＤ６９＋ＣＤ８Ｔ细胞的数量可能在ＫＤ的诊断中具有指导意义。Ｙｕ等［９］在２００９年发现了ＫＤ患者体内的纤维蛋白原相关蛋白———纤维蛋白原、α１－抗胰蛋白酶、丛生蛋白（ｐｌａｓ－ｍａｃｌｕｓｔｅｒｉｎ，ＰＣ）以及ＣＤ５抗原样蛋白水平在ＫＤ急性期患者血浆中显著升高；他们的后续的研究又发现当ＫＤ患者血浆中ＰＣ水平低于１２ｍｇ／Ｌ时，与远期发生冠状动脉病变的发生率具有正相关性［１０］，提示ＰＣ在疾病的诊断、预后的判断方面具有潜在的意义。另有研究表明，与发热性疾病对照组相比，ＫＤ患者血清结合珠蛋白与载脂蛋白Ａ１比值４．７４±２．７３，与上呼吸道感染１．４０±０．９８、手足口病２．２４±１．１９、支气管肺炎２．０３±１．８８相比均显著升高（均Ｐ＜０．００１）［１１］，提示结合珠蛋白／载脂蛋白Ａ１可能成为诊断ＫＤ的一个新指标。由中性粒细胞以及单核细胞分泌的诱导型一氧化氮合酶（ｉｎ－ｄｕｃｉｂｌｅｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅｓ，ｉＮＯＳ）在血管损伤过程中起促进作用，研究发现ＫＤ急性期患者体内中性粒细胞分泌的ｉＮＯＳ（ｎ－ｉＮＯＳ）水平较正常对照组明显升高，而随着病情的发展以及静脉注射丙种球蛋白治疗，ｎ－ｉＮＯＳ水平逐渐降低，但最终合并冠脉损害的ＫＤ患者体内的ｎ－ｉＮＯＳ水平在疾病各阶段都高于无冠脉损害的患者［１２］，提示ｎ－ｉＮＯＳ具有诊断以及判断ＫＤ预后的潜力；在单核细胞分泌的ｉＮＯＳ（ｍ－ｉＮＯＳ）方面，ＫＤ急性期以及ＩＶＧＧ治疗后的前两周，ｍ－ｉＮＯＳ水平与正常对照组相比无显著变化，但最终合并冠脉损害的ＫＤ患者体内ｍ－ｉＮＯＳ水平在静脉注射丙种球蛋白治疗２周后开始增加，并在发生冠脉损害时达高峰［１２］，提示ｍ－ｉＮＯＳ具有判断ＫＤ预后的潜力。在一项来自美国斯坦福大学的临床研究中，研究者分析了ＫＤ组以及发热对照组的血液以及尿液，结果发现与发热对照组相比，ＫＤ患者体内的淋巴细胞特异性基因标志物―磷酸肌醇３激酶信号通路（Ｐ＝０．００３）、Ｔ细胞受体信号通路（Ｐ＝０．００５）、辅助型Ｔ细胞分化（Ｐ＝０．０３）以及ＮＫ细胞信号通路（Ｐ＝０．０４）的表达水平显著降低［１３］，提示上述信号通路的表达水平可能用来辅助诊断ＫＤ。Ｋｏ等［１４］对１００例ＫＤ患者以及１１４例发热对照患者的血浆样本进行分析，结果发现ＫＤ患者血浆中干扰素γ诱导蛋白１０（ＩＦＮ－γ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｐｒｏｔｅｉｎ１０，ＩＰ－１０）水平（３０３７±２２７）ｎｇ／Ｌ，较发热对照组（６７２±１３０）ｎｇ／Ｌ显著升高（Ｐ＜０．００１），并提出了当ＩＰ－１０水平＞１３１８ｎｇ／Ｌ时对ＫＤ具有诊断意义。然而，上述指标对ＫＤ的诊断提示意义多来自于单中心的报道，且大部分指标在ＫＤ的诊断中并不具有特异性，因此，在寻找诊断ＫＤ的实验室金标准中仍有很多工作要做。
４ＫＤ的鉴别诊断
ＫＤ的鉴别诊断在临床工作中十分重要，因为ＫＤ的临床表现为非特异性，与许多疾病具有相似之处，所以在诊断中需要排除其他疾病以便确定正确的治疗方案。需鉴别的疾病如下：
猩红热：患者也可表现为发热、皮疹、杨梅舌等特点。但其发病年龄较大，常有疾病接触史，口周苍白圈，无眼结膜充血及典型四肢末端表现，超声心动图检查无冠状动脉损害，咽拭子培养Ａ组链球菌阳性，抗链球菌溶血素“Ｏ”增高，青霉素或β内酰胺类药物治疗有效。
渗出性多形性红斑：该病的黏膜病变可累及眼、口腔及外生殖器，眼部及口唇可有脓性分泌物及伪膜形成，有化脓性眼结膜炎；皮疹可有渗出疱疹和溃疡，而ＫＤ无上述特征。
幼年类风湿关节炎全身型：该病也表现为持续发热、皮疹、关节肿胀、浅表淋巴结肿大，外周血白细胞总数增高、血沉和Ｃ反应蛋白均明显增高，且抗生素无效。但该病病程相对长，无眼结膜充血、口唇皲裂、杨梅舌及四肢末端表现，超声心动图检查无冠状动脉损伤的典型表现，且血清类风湿因子阳性。虽然如此，但不完全型ＫＤ与全身型幼年类风湿关节炎的鉴别有时会非常困难，往往在患儿出现明显的关节症状及对大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗失败时才能明确诊断。
出疹性病*感染疹：ＥＢ病*感染多表现发热、皮疹、全身浅表淋巴结肿大及肝脾大，甚至超声显示冠状动脉病变。但该病不伴有口唇皲裂、杨梅舌及手足硬性水肿、脱皮等。实验室检查可见淋巴细胞增多，异型淋巴细胞比例增加，且噬异凝集试验及血清ＥＢ病*ＩｇＭ抗体阳性。麻疹患儿有流行病学接触史，卡他症状明显，可有畏光、双眼分泌物多，口腔颊黏膜有Ｋｏｐｌｉｋ′ｓ斑，但麻疹不伴有手足硬性水肿、脱皮及冠脉改变。麻疹ＩｇＭ抗体阳性有助于鉴别。
脓*症：表现为发热、皮疹、外周血白细胞总数增高，且中性粒细胞为主等特点与ＫＤ相同，金*色葡萄球菌脓*症时也可有杨梅舌。但脓*症感染中*症状重，无典型四肢末端表现，无冠脉改变，血培养阳性，抗生素有效。
耶尔森菌感染：感染的某些征象符合ＫＤ的诊断条件，如发热、心脏超声显示冠状动脉病变，但常伴有腹泻等消化道症状，严重者可出现肾衰竭。粪便中可找到耶尔森菌，血清抗体效价有助确认。此菌对许多抗生素在实验室有效，但临床应用疗效不佳。
总之，ＫＤ作为一种儿童最常见的获得性心脏病越来越得到儿科医生的重视，依据临床表现及实验室指标进行正确的诊断和及时的干预对减少心血管并发症的发生具有重要的意义。
作者李波张旭光
医院心血管内科
版权中国中西医结合儿科学
二川崎病的心律失常
川崎病(Kawasakidisease，KD)是获得性心脏疾病最常见的原因之一，可引起全心炎性改变及冠状动脉病变。冠状动脉病变包括冠状动脉炎及冠状动脉瘤相关的血栓形成、狭窄和心肌梗死等。川崎病心电图(electrocardiogram，ECG)改变无特征性，ECG异常呈多样和易变性。
KD按病程中的心血管病理学变化，急性期(病程1—10天)表现为中、小动脉非特异性血管炎和全心炎，包括心包炎、心肌炎、心内膜炎及传导系统急性炎症改变。心血管的并发症主要发生于第二周，有奔马律、心音轻柔、心电图改变及心影增大；至第三周更趋明显，第四周逐渐恢复，除动脉炎的病变外，尚有间质性心肌炎、心包炎心包积液、心律失常及瓣膜病。约有50％在急性期有心肌炎，表现为与体温不相称的心动过速，心电图上P—R延长，S-T段改变及R波低电压等，偶有心源性休克及心衰。心肌炎、心包积液及瓣膜病多于1个月内消失，但冠状动脉的病程难料。约有一半患者的冠脉血管于7～8天内因血管炎而扩张，左冠状动脉较常见，多位于近段，远段亦偶可以累及，但超声不易发现。KD合并冠状动脉瘤多发生于亚急性期(病程11—20天)，冠状动脉损害及严重程度是决定KD预后的关键因素，此期冠状动脉相关的并发症同时可累及传导系统。KD恢复期和慢性期表现为心肌梗死、缺血性心肌病等。KD所见心电图异常呈多样性。以上4期均可并发心律失常，但严重心律失常临床少见。
一急性期心电图改变
心电图第一周可见低电压(6％～43％)及ST段压低(23％一56％)，第二、三周有P-R延长(4l％)，QTc延长(59％)及S—T增高(20％)等反映心肌的病变。心律失常少见，亦有短暂，如有室上速、房颤、室速及完全性房室传导阻滞等，往往反映冠状动脉病变。心肌梗死预后恶劣。心脏如增大，出现杂音或心力衰竭，心电图上往往有改变。有研究报道KD急性期由于窦房结动脉炎、冠状动脉炎使窦房结血供障碍，因此即使心电图正常，电生理检查仍发现窦房结功能低下且恢复缓慢。根据KD患者尸检报告，房室传导系统损害按照其发作时间分类：病程9天内主要是炎症细胞浸润和水肿；3～4周由于血管周围水肿和细胞浸润使传导细胞受压；从7周到7个月血管周围纤维化和脂肪浸润。相关研究提示心脏电生理检测评估KD并发心血管后遗症者，窦房结和房室结功能异常的患病率显著高于无心血管后遗症者，窦房结和房室结功能异常与冠状动脉狭窄或闭塞表现不一致，可认为是由心肌炎或传导系统异常微循环导致。窦房结功能障碍和房室传导阻滞很可能是由心肌炎或窦房结、房室结动脉微循环障碍引起，心动过缓可能为引起心搏骤停和猝死的潜在因素；在某些KD患者中心肌局部缺血可能导致恶性室性心律失常或猝死。Almaleh等报道一例16个月患儿，病初ECG表现为I°房室传导阻滞(P—R间期毫秒，心率次／分)伴不完全性右束支传导阻滞，病程12天为宽QRS波(84毫秒)心动过速(次／分)伴心前区导联出现Q波，Hoher记录提示I°房室传导阻滞伴周期性文氏发作及QRS波群形态易变的室内传导异常。室内传导异常一般多见于成人心肌炎、心肌梗死及左室肥大等，此例患儿心率加快时传导组织部分恢复兴奋浦肯野系统，可能炎症累及传导系统，易致完全的心脏传导阻滞和诱导室性心律失常(图12—10-1)。
KD心肌损伤来自急性期炎症性心肌损害及冠状动脉病变所致的心肌细胞缺血、坏死。冠状动脉病变以累及其主干近端及左前降支最多见，其次是左冠脉主干和右冠脉，左回旋支少见，罕见孤立的远端动脉瘤。冠状动脉受累引起心肌供血不足，导致心肌复极延迟，ST段出现有意义的抬高或下移、T波低平或倒置；急性期ST-T改变，显示的心室肌供血不足与冠脉供血分布对应。KD合并急性心肌炎、心包炎时，还可表现为心动过速(以窦性心动过速最常见)、P-R间期延长、异常Q波、QRS低电压、室性早搏等。Yoshikawa等总结4例KD并发心肌炎患者，3例ECG为V4～V6导联T波低平或倒置，在恢复期T波正向。异常Q波可能为心肌灶性或片状炎症或坏死，有学者指出异常Q波意味着心室壁1／3以上的心肌损害，心电图异常Q波与成人不同，Q波深而不宽是其特征。室性早搏在川崎病中经常发现，有研究认为室性早搏发生率在有否并发冠状动脉损害中无区别，除非存在冠状动脉狭窄或阻塞。
有学者研究在KD急性期由于炎症反应过程或心脏炎引起QT间期离散度(QTintervaldispersion，QTD)、QTc离散度和T波峰一末(Twavepeak—to-end，Tp—Te)离散度显著增加，提示存在复极化改变，但均不能预测冠状动脉瘤的发生。T波的Tp-Te间期可能有助于预测心律失常和心脏猝死事件。正常人生理性心室复极不一致所造成的QTD很小，而在病理状态下QTD就会明显增加。作为心肌缺血的早期诊断，复极化参数的改变如心室晚发电位和QT间期离散度可能导致严重的室性心律失常。QTD延长与心肌炎患者中增加室性心律失常的危险性和心脏突发事件相关。Crystal等回顾例KD患者ECG资料，发现这些患儿平均QT间期(54毫秒±23毫秒)较正常患儿差异显著。Ghelani等通过病例对照研究发现北印度KD患儿QTD显著延长。Dahdah等回顾分析38例KD并发冠状动脉病变患者QT间期，他们发现QTD与冠脉疾病严重度呈正相关。但KD患者QTD增加的确切机制尚不明确，至目前QTD未被视作有价值的临床使用工具。
二亚急性期、恢复期及慢性期心电图改变
KD合并冠状动脉中小动脉瘤初期不会产生血栓，几乎不出现ECG异常。KD合并巨大冠状动脉瘤，在瘤内产生血栓时引起心肌缺血、心肌梗死，ECG表现ST-T改变、异常Q波等与梗死部位一致。急性心肌梗死发作可引起广泛心肌损害及左室射血分数下降，心肌广泛受累导致致命室性心律失常和其他心血管事件。Tsuda等总结12例KD伴冠状动脉损害突然死亡病例，6例生前伴有多源性室早，其中4例并发非持续性室性心动过速，这4例无症状非持续性室性心动过速病例均伴左室射血分数低于40％，认为多源性室早、非持续性室性心动过速很可能是这些猝死患者的危险因素。因此，加强对巨大冠状动脉瘤伴左室射血分数降低的成年患者监测异常重要，需密切