在美国，每3个成年人中就有1个患有高血压。流行病学研究表明，高血压促成美国1/7的死亡事件，以及将近半数心血管相关的死亡事件。由于抗癌治疗的影响和长期生存的并发症，癌症患者发生高血压往往是意料之中的。而癌症患者同时患有高血压，则预示着该患者相关疾病的发病率和死亡率都会有所增加。
高血压是癌症患者中最常见的合并症。虽然在诊断初期，癌症患者的高血压发生率相似，但是在癌症治疗过程中，尤其是对于接受化疗的患者，高血压发生率可高达37%。发生率的上升是由于多种抗癌药物对血压的影响，其中也包括这些药物抗癌机制本身导致的高血压的发生。
为癌症患者提供更高质量的医疗服务，要求临床医生熟知高血压的管理，抗癌药物的相关风险，以及抗癌治疗对心血管病的影响。本章将对高血压进行定义，讲解其基本治疗方法，概述癌症和高血压之间的相关性，总结常见导致高血压的化疗药物，并讨论这些药物升高血压的机制，从而为癌症患者高血压的特异性治疗提供参考。
高血压
高血压是美国最常见的心血管系统合并症，将近1/3的成年人都患有高血压。在成年人中，高血压的发生率是30.9%，但是在65岁以上的人群中，发生率却接近70%。在非裔美国人中，高血压的发生率仍然是最高的，而墨西哥裔美国人中，有记录的发生率则最低。当代研究也指出，虽然使用医疗保险的人群与使用其他形式的公共或私人保险的人群相比，高血压的发生率是最高的，但是在不同社会与经济地位或受教育水平的人群其发生率并没有明确的差异，这一点也证实了高血压的风险和年龄有关。
虽然总体而言，高血压的发生率在过去10年中保持稳定，但是接受抗高血压治疗的患者比例持续上升。高血压是最常见的初步诊断，每年有将近万的就诊量。美国现已采取多种措施来应对包括全国联合委员会（JointNationalCommittee，JNC）的建立，这些措施促使更多患者接受高血压治疗。通用药物的广泛应用让更多患者能够获得药物，且能够负担治疗。但是，仍仅有不到50%的高血压患者的控制情况能够达标。
定义
高血压在既往曾被定义为收缩压保持在mmHg以上，或舒张压保持在90mmHg以上的情况。目前指南推荐的诊断方法是，患者需就诊2次或2次以上，每次就诊需准确测量2次以上的坐位血压值，这样几次测量的平均值均升高，才能诊断为高血压。患者应当在安静的房间中休息至少5min后，才能进行血压记录。值得注意的是，美国预防服务工作组（USPreventiveServicesTaskForce）目前正在重新检查血压筛查的推荐标准，而且他们修订后的指南将有可能纳入便携式血压监控方法，作为就诊检查的补充手段。
JNC关于高血压的预防、评价及治疗的第7次报告（JNC7）的出版，又引入了一个新的概念，即高血压前期，它的定义是收缩压在~mmHg范围内，或舒张压在80~89mmHg范围内的情况。报告将高血压分为两期，第1期为收缩压在~mmHg之间，或舒张压在90~99mmHg之间；第2期为收缩压在mmHg以上，或舒张压在mmHg以上。最近的研究，包括年末发表的SPRINT研究在内，均表明更低的血压控制标准将有助于减少事件的发生。目前正在研究采用何种方法来实现将血压控制在这一水平，哪些人群中需要推行这一标准，以及癌症与高血压发生之间的关系。
在肿瘤学领域内，通用不良事件术语标准（CTCAE）是国家癌症研究所（NCI）公布的对癌症研究中一系列*性反应的评价标准，这一标准为抗癌治疗过程中的多种并发症进行了定义，其中就包括高血压。最新的标准是在年发表的，其中定义了高血压的5个级别，即从1级到5级。1级高血压，对应JNC7定义的高血压前期（收缩压~mmHg，舒张压80~89mmHg）；2级和3级分别对应高血压的第1、第2期；4级的定义是危及生命的高血压，包括恶性高血压、暂时性或永久性神经损伤，以及高血压危象；最后第5级高血压包括致死性的血压升高。这些标准往往被用来报道临床研究中的不良反应，因而可以作为本章的共同参考标准。
治疗
治疗高血压所带来的益处显而易见。高血压被称为“无声杀手”，其直接影响可能不很明显，但是长期高血压的后果是众所周知的。高血压治疗的目标是减少与长期高血压相关的终末器官损伤。临床研究表明，高血压治疗与卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾衰竭的减少显著相关。对11例1期高血压的患者进行10年的治疗即可避免1例死亡的发生。
对各级高血压而言，无论是高血压前期还是第1、第2期，推荐第一线治疗都是改变生活方式。生活方式的改变包括减轻体重、采用终止高血压相关饮食（DASH）、减少钠盐摄入、进行体育锻炼，以及适量饮酒。这些虽然是普遍的建议，但这些方法往往能够使高血压有适度改善，将收缩压平均降低2~20mmHg。
对于改变生活方式后仍有1期或2期高血压的患者，最新的建议是采用噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）。这几种药物在降低患者死亡率和改善心血管系统疗效等方面作用相似，因此，这几类药物应用的优先级没有差异。然而对特定的人群有特殊的用药推荐。
对黑人而言，噻嗪类利尿药和CCB是首选。这些药物在这一类人群中相比抑制血管紧张素-肾素系统的药物有更好的降压疗效。此外，慢性肾病的患者，即肾小球滤过率（GFR）小于30%的患者，应当把ACEI或ARB纳入治疗方案中。但应当避免两者联合应用，因为这可能导致肾功能方面的不良反应，以及凶险的血钾升高。
临床医生应该从上述几类药物中选择一种开始进行高血压治疗。同时应持续监测血压，如果在最大剂量治疗1个月以后血压仍偏高，则应与另一类药物进行联合用药。应在第1种药物的剂量增加到患者的耐受剂量时，再加入第2种药物。例如，如果1位其他方面尚健康的患者开始服用赖诺普利后，即使将剂量加大到每天40mg，而患者的血压仍然偏高，那么就该考虑联合应用一种噻嗪类利尿剂或一种CCB药物。而每应用一种新的药物，都应评估药物相互作用，尤其是与化疗药物联用的时候。
如果两种药物联合应用，且均达到最大剂量，但效果仍不理想，就应当从其他几大类药物中在选取第3种药物联合应用。3种药物联用后仍有高血压的患者就应被诊断为顽固性高血压，并且需要专科医生进行额外的评估。有心血管系统合并症的患者，包括心力衰竭、冠心病、慢性肾病和糖尿病的患者，应该把收缩压控制在更低的水平。
抗癌治疗相关的高血压
如前所述，高血压逐渐被认定为肿瘤的重要合并症。有些患者在被诊断为癌症前就有高血压病史，而有些患者是在抗癌治疗的过程中发展为高血压。一类重要的高血压新增病例中，高血压是接受癌症治疗的直接结果。
癌症治疗的进步催生了众多治疗新策略，但其中会并发一系列心血管不良反应。特别是抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的新型药物，与高血压高度相关。其他类型的化疗药物也会导致高血压，包括干细胞移植过程中使用的免疫抑制药物。还有若干散发的报道，涉及高血压相关的非药物替代治疗也会在此进行总结。
血管生成抑制剂
血管生成（VEGF）抑制剂是一类与高血压相关的经典药物。这类药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体。血管生成是良性肿瘤恶变的前提条件。近20年的研究证明，包括小分子TKI和单克隆抗体在内的高度特异性药物是血管生成过程的重要抑制剂。这些药物通过阻断血管生长所必需的信号通路中的一些环节来发挥作用，如阻断血管内皮生长因子和(或)其受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血小板源性生长因子受体(PDGFR）。
贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可以结合VEGF，并抑制其活性。该药已被批准用于多种实体肿瘤的治疗，也是抗血管生成治疗中广泛应用的药物之一。贝伐珠单抗是引发高血压药物的代表。若干回顾性研究表明，约有4％～35％的使用贝伐珠单抗的患者会发生不同级别的高血压，并有11％～18％的患者会患有通用不良事件术语标准（CTCAE）3级高血压。但贝伐珠单抗引起的高血压通常不需要住院治疗或终止癌症治疗。其引发高血压的程度也可能与药物的剂量有关。
在20世纪80年代和90年代，酪氨酸激酶抑制剂首次作为高度特异性信号转导通路抑制剂出现。年发布的伊马替尼是第1个进入临床治疗的TKI药物。抗血管生成的TKI可以VEGFR、EGFR和PDGFR为靶点，而且与高血压密切相关。抑制血管生成的多靶点TKI也已经面世；以下几种代表药物均有升高血压的作用。
舒尼替尼是一种小分子TKI，可以用来治疗肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质肿瘤（GIST）。这是一种强效的VEGFR-1、VEGFR-2和PDGFR的抑制剂。在最初的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究中，与舒尼替尼有关的高血压发生率有17％，其中至少有1名患者发生了4级高血压。其他少见的心血管并发症有心肌梗死和收缩功能受损等。在更大规模的Ⅲ期临床研究中所观测到的舒尼替尼高血压风险较低，只有2％～8％的患者发生了3级高血压。这些患者的高血压一般发生在治疗最初4周内。
索拉菲尼是一种小分子TKI，可以用来治疗晚期肾细胞癌。与舒尼替尼相似，索拉菲尼抑制VEGFR-2和PDGFR。最初的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究表明，索拉菲尼所引起的高血压发生率与舒尼替尼相当。与索拉菲尼有关的各级高血压的发生率总计17％，而4级高血压的比率比较低，只有1％。在所有的临床研究中，接受索拉菲尼治疗的患者发生的各级高血压概率为17％～43％。其3级和4级高血压的发生率在不同临床研究中有一定差异，在1.4％～38％之间。一项meta分析也表明，与索拉菲尼相关的3级及以上级别的高血压概率为2.1％～30.7％。
帕唑帕尼是一种新近被批准使用的口服TKI，用于治疗晚期肾细胞癌，也会引发高血压。一项meta分析表明，使用帕唑帕尼的患者有35.9％会发生各级高血压，而6.5%的患者会出现严重高血压。和其他VEGFR抑制剂相同，建议对采用帕唑帕尼治疗的患者进行密切血压监控。
已有众多出色的研究探索VEGF通路受到抑制会导致高血压的发生机制。最有可能的解释为，TKI会影响一氧化氮（NO）的生物利用度，因而导致与TKI有关的高血压。VEGF会刺激内皮细胞的一氧化氮合酶（eNOS），从而增加NO的产生，促进血管舒张。抑制VEGF信号通路会降低eNOS的活性，从而降低NO的水平，导致血管收缩和高血压的发生。一氧化氮是一种强效的舒血管物质，因而抑制一氧化氮的产生就会导致血管张力的升高。还有研究表明血压的升高和VEGFR-2受到抑制有关。
其他VEGF受到抑制之后的下游影响包括，刺激纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，以及血管合身的内皮素合成增加。另外一种可能的机制是，血管生成抑制剂会减少血管的数量，通过减少外周微血管而导致高血压。
VEGF对肾素-血管紧张素这一众所周知的血压调节系统也发挥着一定的作用，虽然相关证据之间尚有矛盾之处。最后，VEGF受到抑制还可能会造成胆固醇栓塞综合征或肾血栓性微血管病，从而导致肾小球的破坏。事实上，接受这类抗癌药物治疗的患者所发生的高血压可能是以上各种机制共同作用的结果。
烷化剂
烷化剂是最早发现与高血压相关的抗癌药物。一项针对睾丸癌患者的回顾性研究分析了患者在使用异环磷酰胺的化疗药物至少10年之后心血管疾病的发生情况。这项研究发现，这些患者与情况相似的I期研究对照组相比高血压（39%）和高胆固醇血症（79%）的发生率显著升高。同时，这些患者的冠心病和舒张功能障碍的发生率也更高。
另一项关于骨髓移植之后接受多种烷化剂治疗的患者高血压发生情况研究中，18位患者中有15位发生了高血压。白消安是一种用治疗慢性髓系白血病（CML）的烷化剂，在骨髓移植之前用药，研究发现使用白消安的患者高血压发生率高达36%。
紫杉烷
紫杉烷家族的化疗药物包括紫杉醇和多西紫杉醇，这类药物来源于红豆杉属植物。这些药物通过抑制微管的功能来发挥抗癌作用，从20世纪90年代开始就被用来治疗多种实体肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。
与多柔比星联用时，多西紫杉醇会导致多种心血管系统并发症，如心律失常和高血压等，但是这些并发症较为罕见。约有3%接受紫杉醇治疗的患者会出现严重的心血管系统并发症，包括胸痛、心搏骤停、室上性心动过速和高血压。紫杉醇的药物说明书中列出的高血压发生率为1%～10%，值得注意的是，一些患者有直立性低血压的表现，这可能是由于自主神经功能障碍引起，这些表现可能与药物的使用有关，停药后往往会消失。
神经内分泌药物
某些癌症可以通过阻断特定的神经内分泌通路来进行靶向治疗。因为其中多种相关激素同样参与血压调节，所以这些药物同样会导致高血压。
接受雄激素阻断疗法的男性前列腺癌患者偶见高血压恶化。例如，尼鲁米特是一种抗雄激素药物，有报道称，使用尼鲁米特的患者高血压的发生率为1%～10%；而奥曲肽是一种生长抑素抑制剂，可以用来治疗类癌，使用奥曲肽的患者中，高血压的发生率为5%～15%。大部分与这些药物相关的高血压病例都是暂时性的，停药后都会恢复。
免疫抑制剂
众所周知，高血压是骨髓移植的并发症之一，尤其是使用环孢素来预防移植物抗宿主反应的时候，高血压更有可能发生。
一些早期临床研究比较了环孢素和甲氨蝶呤的效果，结果表明使用两种药物的患者高血压发生率分别为57%和4%。而一般患者在骨髓移植之前基本上血压是正常的，这与上述两个数字形成了鲜明对比。在移植过程中及移植后通常会使用糖皮质激素，而糖皮质激素和上述两种药物结合对血压产生更多的影响。
接受糖皮质激素治疗的患者中，至少有20%会出现高血压，高血压的程度通常和剂量相关。每天80～mg的皮质醇能够将收缩压升高15mmHg。类固醇激素与天然甘草糖联用，或与包括痔疮膏在内的某些局部用药联用时，这种血压升高效果可能会进一步增强，从而导致更严重的高血压。
其他化疗药物
还有许多化疗药物也有高血压相关的观察报道，但是这些药物并不能归属某一类中。已有综述总结了以下若干药物，其说明书中已经高血压列为已知的不良反应。这些药物包括阿伦珠单抗、砷、氯法拉滨、柔红霉素、吉妥珠单抗、戈舍瑞林、干扰素、喷司他丁、维A酸、长春碱和长春新碱。使用这些药物的同时应该密切监控血压是否有升高。
对症治疗的药物
虽然抗癌药物的不良反应是众所周知的，但是用来治疗化疗并发症的药物也有*性，这种*性可能会被低估。
一些常用的止吐药，如甲氧氯普胺、阿立必利和丙氯拉嗪等，都和高血压的暂时性升高有关。同时使用甲氧氯普胺和顺铂两种药物的患者会出现严重的血压升高，这可能是因为两种药物之间存在协同作用所致。
严重贫血会继发于恶性肿瘤和抗癌治疗，重组促红细胞生成素是常用的治疗贫血的药物。重组促红细胞生成素虽然在促进红细胞生成方面比较有效，但仍有高血压这一不良反应。多达20%～30%的接受促红细胞生成素治疗的患者都会出现高血压，或者已有的高血压症状会恶化。升血压的作用程度可能取决于用药剂量，发现时间也各不相同，早则在用药后两周，晚则在用药后4个月。促红细胞生成素引起的高血压一般不严重，但是也有过高血压急症的报道。
手术和放射治疗
虽然手术和放射治疗不在本章讨论范围内，但是如果癌症患者在药物治疗之外接受一系列治疗的话，其中的手术和放射治疗都有可能促成高血压。
患者自身的压力感受反射系统遭到破坏，就可能导致顽固性高血压，这种情况很难处理。原因是恶性肿瘤会直接侵犯压力感受反射弧所在区域，包括颈动脉窦、舌咽神经和迷走神经。这些部位的手术切除与放射治疗也会导致顽固性高血压，尤其是在头颈部肿瘤时会更为常见。
压力感受感受障碍的患者经常会有剧烈的高血压危象，其收缩压可以超过mmHg，或者会有血压大幅波动的不稳定情况。直立性心动过速虽然是一种常见的问题，但一般情况下并不是由压力感受反射障碍导致，而往往是神经源性直立性心动过速综合征。要对压力感受反射功能障碍的高血压患者进行管理，往往需要使用多种抗高血压药物，必须要咨询专科医师。
治疗策略聚焦
现今肿瘤科的医生无论执业环境如何，无论接诊的是门诊患者还是住院患者，医生所遇到的高血压情况越来越多。随着抗癌治疗对恶性肿瘤疗效的增强，包括高血压在内的心血管系统疾病所带来的负担可能会越来越重。对于正在接受积极治疗的患者以及癌症的生存者来说都是如此。采用不同的抗癌治疗，血压升高的机制也各不相同。因此，必须采用有针对性的高血压治疗。我们将会建立一个基本框架，用以应对新近诊断出的高血压。但是有些病例中的高血压是多重因素导致的，可能是先前存在的危险因素、遗传易感性和早期癌症治疗共同作用的结果。
美国国家癌症研究所试验药物指导委员会的血管生成工作组建立了心血管*性评判小组，该小组在年发表的关于继发于VEGF信号通路抑制剂的高血压应对方法的建议。因为相关证据数量还有限，这些建议与指南文件还有差距；但是，在应对癌症治疗相关的高血压方面，这些建议的提出是一个很有帮助的开始。虽然这些建议是针对VEGF抑制剂提出的，但是仍可以推广到有高血压并接受任何形式癌症治疗的患者。
在任何抗癌治疗开始之前，应该进行综合性风险评估，包括血压的测量、心血管系统已知危险因素检查和有针对性的实验室检查。虽然并不是所有患者都需要做心电图或超声心动图检查，但是一旦有相关指征，就应在开始治疗之前进行这些检查。对于已有心血管疾病的患者，需要谨慎考虑是否应用已知有心脏*性的治疗。
在开始使用VEGF抑制剂或其他与高血压有关的化疗药物后，需要随时监测血压。虽然没有正式的指南文件，但在使用有潜在*性的药物过程中，每两周测量1次血压是比较合理的。血压的升高通常出现在第1个疗程中，在先前已存在高血压或已知危险因素的患者中，血压升高的风险最大。然而，高血压的表现也可能较晚才会出现。因此在整个治疗过程中应进行血压的监测，最好每2～3周进行一次常规筛查。
血压监控的目标应基于JNC7最新推荐的标准。大多数成年人的血压控制目标为：收缩压不超过mmHg、舒张压不超过90mmHg。冠心病和（或）心力衰竭的患者应该将血压控制得更低的范围内，并且可能需要心脏专科医师的协助。
一旦决定开始进行高血压的药物治疗，就应根据多种因素仔细考虑药物的选择。抗癌药物升高血压的机制可能与其抗癌机制直接相关。因此，肿瘤科医生在治疗癌症患者高血压时，应首先确定哪些抗癌药物可能会促使患者的血压升高，这一点至关重要。
血管生成抑制剂
如上所述，血管生成抑制剂，包括贝伐珠单抗和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，往往会导致高血压的发生。对于接受血管生成抑制剂治疗并出现高血压的患者，早期药物治疗可能会有一定的积极作用。临床医生应该优先考虑ACEI和ARB作为首选药物，因为已有证据证明这两类药物可能比其他药物更有效。特别是ACEI应该优先选择，体内实验已证明ACEI对微循环的改变比较小，还可以减少缓激肽的分解代谢，并且增加一氧化氮的生成。
选择高血压药物也要仔细考量药物相互作用，例如索拉菲尼是经细胞色素P系统代谢，而非二氢吡啶类钙通道阻滞剂会抑制细胞色素P的功能，因此地尔硫?和维拉帕米等都不适宜与索拉菲尼合用。另有观察显示，使用VEGF抑制剂过程中发生高血压可能与患者对抗癌药物反应较强有关，因此，如果血压能得到有效控制，同时又能产生抗癌效果，那就应该继续采用这种治疗。建议对接受抗VEGF治疗的患者进行常规监测，即至少每2～3周测量1次血压。
紫杉烷
一般来说，患者对紫杉醇和多西紫杉醇的耐受性都较好；但是有时也会产生*性，包括外周神经病变、中性粒细胞减少症、脱发、超敏反应等。高血压是一种罕见的并发症，可能与给药时导致的血管内皮损伤有关。因此，与其他化疗药物不同的是，对于紫杉烷导致的血压升高没有针对性的治疗。高血压一般会在停药后消失；但如果症状持续存在，通常可以使用的药物包括CCB、噻嗪类利尿剂、ACEI或ARB。
免疫抑制剂
在所有配合骨髓移植使用的药物中，环孢素可能是研究最多且与高血压有关的药物。环孢素恰恰也是控制高血压研究中用于引发高血压最常用的制剂。
环孢素导致高血压的机制是通过多种因素发挥作用的，包括肾入球微动脉的血管收缩、内皮素的增加，以及胞内钙水平的提高有关。由于以上几种因素，大部分研究都是关于钙通道阻滞剂在缓解环孢素诱导的高血压过程中的作用。一些研究还表明，对移植物受体来说，环孢素与维拉帕米联用会提高免疫抑制效力。因此，对于使用环孢素的患者，应该考虑把CCB作为首选的联用药物。
值得注意的是，大部分出现环孢素诱导的高血压患者都有昼夜节律的紊乱，这些患者的血压不会呈现典型的昼夜变化，也不会在夜间降低。这一特点会导致许多问题，因为持续性高血压会加剧终末器官的损伤。
高血压一般在停止用药后即消退，但停药并不是必须采取的措施。其他的免疫抑制药物包括他克莫司、西罗莫司（雷帕霉素）和吗替麦考酚酯等，都对于血压有微弱的影响，而且在适当的情况下可以作为环孢素的替代药物。
对症治疗的药物
对于任何一种对症治疗的药物来说，如果药物导致了高血压，停用药物一般都会有所改善。
在某些需要采取治疗的情况下，比如使用重组促红细胞生成素，传统的抗高血压药物通常都有效。在使用促红细胞生成素的过程中，与高血压恶化有关的危险因素包括先天存在的高血压、血细胞比容的迅速降低、基线血细胞比容偏低、高剂量使用促红细胞生成素、高血压的遗传易感性以及年龄较小等。对于药物干预无效的顽固性高血压，可以考虑采用静脉切开术放出ml血液。
最后，对有严重合并症的患者，也包括心血管疾病患者，应注意选择恰当的抗高血压治疗。例如，虽然在最新的指南中β受体阻滞剂并不是一线治疗方法，但是对于有冠心病、心力衰竭和心肌梗死病史的患者，都应该考虑使用β受体阻滞剂。此外，也应考虑药物的禁忌证，包括药物相互作用，以及能否与ACEI/ARB联合应用等。
对于一些特定人群需要给予密切的